肠道菌群移植用于自闭症治疗，靠谱吗？

近年来，肠道菌群的研究是科研领域的一个热点。其研究成果不断涌现在顶级期刊，比如， 著名的CNS（Cell，Nature，Science）。研究认为，寄居在肠道里的细菌不仅可以调节肠蠕动和肠黏膜对营养成分的吸收效率，还可以影响人的思维，记忆和情绪。中枢神经系统和肠道之间，通过神经递质，细胞因子以及细菌代谢产物，进行着有效的双向交流。因此，有肠—脑轴（gut–brain axis）一说。

当前，许多研究试图对肠道菌群进行筛查，期望找到有益的细菌，应用于医疗领域。

而另一种更直接的方法，就是进行肠道菌群移植，希望用粪便中健康的菌群，代替不利于健康的菌群，达到治疗的目的。肠道菌群移植，也就是粪便移植，将健康人体内的粪便移植到需要的人体。据南京医科大学的张发明（音译）考证，早在1500年前，东晋的葛洪就使用“黄汤”来治疗食物中毒和严重的腹泻，而明代的李时珍也用黄汤来治疗腹泻，呕吐，便秘等等。这个“黄汤”就是将粪便用水勾兑，让病人喝下去。

现代的肠道菌群移植当然不是葛洪和李时珍那么直接，而是往往先进行处理，装进胶囊，让需要的人吃进去，或者从肛门灌进去。由于方法简单，材料来源充足，在美国，除了FDA批准的临床实验之外，在油管（YouTube）上，也充斥着肠道菌群移植的DIY视频。

艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染是一种严重的肠道疾病，纽约时报在2019年3月3日报道，美国每年有50万人感染，而长期服用各种抗生素的有效率不到15%，造成每年3万人死亡。在过去的十多年采用FMT，有效率达到80%以上，而且往往一次移植就有效。

受此影响，FMT对糖尿病，溃疡性肠炎，老年痴呆症，帕金森病，乳糜泻，甚至癌症等等的研究都在进行中。

据报道，有30-70%的自闭症人士都或多或少地有肠道问题，比如腹泻或者便秘。

因而，自闭症不可避免地成为FMT试验的一部分。

图片来源：《cell》杂志

2019年5月30日，著名的《Cell》（《细胞》）杂志发表了加州理工大学Gil Sharon等人的研究报道，自闭症人士的肠道菌群引发小鼠自闭症。在该报道中：

1.研究者选取有自闭症和没有自闭症的儿童粪便，移植到无菌的小鼠体内，并对小鼠的下一代进行刻板行为和社交活动评估，得出结论是，移植了自闭症儿童粪便的小鼠后代，出现了自闭症的特征。

2.研究者发现，接受自闭症儿童粪便移植的小鼠二代的大脑，有560个基因表达的剪切方式有差异，其中11个基因与自闭症相关，这似乎表明，肠道菌群确实能够影响大脑的基因表达。

3.比较小鼠肠道菌群，研究者发现，接受自闭症儿童粪便移植的小鼠二代体内的肠道菌群，与接受没有自闭症儿童粪便的有明显差异，包括乳酸菌等。

4.研究者还发现，接受自闭症儿童粪便移植的小鼠二代，肠道内有27个化学小分子水平不一样，其中，两个分子，Taurine（牛磺酸）和5-aminovaleric  acid（5-氨基颉草酸，5-AV）水平偏低，而这两个分子被认为能激活信息分子GABA的接受体。将这两个分子喂养给有自闭症的小鼠，研究者发现有自闭症的小鼠的刻板行为和社交能力得到提高。之前有人推测，自闭症可能是大脑的激活和移植状态的不平衡造成的，这一发现有利于证明这个推测。

总的来说，这个实验设计上是完整的，对经过粪便移植后的小鼠二代经过了行为，基因与代谢产物的一系列测定。哈佛大学的免疫学教授Jun Huh认为，“这篇文章第一次提供了肠道菌群和自闭症特质可能有某种联系的证据”。

然而，这个研究的硬伤也非常明显。

在推特（twitter）上，包括爱尔兰神经基因学者Kevin Mitchell等在内的一群学者，对此提出了强烈的质疑：

1.文章最大的硬伤大概是使用小鼠模型对人类的行为进行研究。物种的差别，很大程度上是大脑的差别。当然，在不能用人直接研究的时候，动物模型，在一定意义上还是没有办法的办法。但是小鼠大脑和人脑的差别实在太远了。这也是为什么，2016年，上海神经所的仇子龙教授建立一个猴子的自闭症模型，引起了全世界的关注——因为在所有动物中，猴子与人类最接近（见：转基因食蟹猴的构造—-自闭症离药物治疗还有多远）。在行为上，老鼠与人类也相差极大。自闭症的一个特征是“在社交交流上存在障碍”，在不同的文化背景下，人类社交障碍的定义尚且千差万别，更何况人与小鼠。比如很多文化背景下，眼睛对视是良好社交能力的表现，而有的地方，眼睛对视却成了挑衅的暗示。

2. 文章的数据本身并不能令人信服。在研究中，研究者测量刻板行为的方法是，数一数一定时间内，小鼠掩埋了多少小的卵石，而测量社交能力的方法是在一个大概50 x 50厘米的鼠笼里，小鼠离开自己所在地的距离（以厘米计算）以及呆在笼子中央的时间。掩埋卵石有很多偶然性，而以厘米来测量社交能力，实在太小了，小鼠蹬蹬腿就可能有厘米的距离。即使这些行为测量时有效的，从文章的数据来说，也很难看出差别。

☝ 这张图是移植了自闭症儿童与没有自闭症儿童粪便的小鼠二代的自闭症行为对照，图中给出了统计数字上的显著性差异（p<0.05），但是以肉眼来看，对照组（每张图的左边一列）与实验组（右边一列），很难说有差别。

☝ 这张图是给有自闭症的小鼠二代没有喂食与喂食了牛磺酸和5-AV的行为测量。同样，肉眼无论如何是看不出差别的。每个图最左边是对照组，中间是5-AV组，右边是牛磺酸组。

3.在文章最后的声明中，可以看出来，文章的大部分作者有利益冲突在里面——当然也要赞扬文章的作者，没有隐瞒这些利益冲突的事实。不像我们有的研究者，发一篇野鸡杂志的文章，而且是英文野鸡杂志，然后翻译成中文，来推销自己的书。

D.-W.K.和R. K.-B.已经申请利用粪便移植和益生菌治疗包括自闭症和肠道疾病等的专利。S.K.M.也已经申请使用特别的菌群和代谢产物治疗各种神经发育障碍的专利。S.K.M.也是Axial Biotherapeutics公司的创始人之一，也是该公司的科学顾问。

译注：

D.-W.K.：即Dae-Wook Kang，原R. K.-B. 的博士后研究员，现托莱多大学教授，文章的第三作者R. K.-B. 即Rosa Krajmalnik-Brown，亚利桑那州立大学教授，S.K.M.的重要合作者，文章倒数第二作者。

S.K.M.即Sarkis K. Mazmanian加州理工大学教授，文章的通讯作者。

Axial Biotherapeutics：一家新成立的，以肠-脑轴理论为基础的治疗中枢神经系统疾病的公司。Sarkis K. Mazmanian是其中的一个创始人。据说已经获得2500万美元的融资。

Axial Biotherapeutics公司关于文章发表的新闻报道

我们前面提到，在不能用人类直接进行实验的时候，动物模型是一种很好的探索，在医学的研究中使用广泛。只是自闭症属于中枢神经发育问题，用小鼠在做模型，确实很有难度。美国食品与药品监督局（FDA）批准的粪便移植临床试验中，也包括在自闭症儿童中的应用。其中就包括前面小鼠文章的共同作者，Dae-Wook Kang和Rosa Krajmalnik-Brown的研究成果。

2017年，Dae-Wook Kang和Rosa Krajmalnik-Brown发表了经过FDA批准的18周临床研究成果，并且在最近发表了2年后的跟踪成果。在他们的试验中，对18位7-21岁有自闭症并且有肠道疾病孩子进行肠道菌群移植试验。根据文章的报道，大致的过程如下：

1.首先花2周的时间用万古霉素清除体内的细菌。

2.在2周末开始给孩子用Moviprep进行肠胃清洗。

3.全程使用Prilosec防止胃酸过多。

4.2周后开始将处理过的粪便伴在牛奶或者橘子汁中让孩子喝下去，或者进行灌肠输入。刚开始每天1-3次，之后每天一次，持续7-8周。

5.在18周和2年后进行跟踪测试。

文章结果认为，这些孩子的肠道问题得到了很好的解决，而且在各种量表进行的自闭症症状测试中，孩子们都得到了很大的提高。而且和其他类似的试验不同的是，试验效果得到了持续。这个结果如果能够重复，能够有一些合理的解释，确实是让人兴奋的。

Dae-Wook Kang和Rosa Krajmalnik-Brown的研究报道。每张图从左到右的4条杠分别是试验前，试验结束（10个星期），8个星期跟踪 （即18个星期），2年跟踪。6张图分别是，肠道疾病参数（GSRS），CARS量表数据，社交量表（SRS）数据，ABC量表数据，PGI_III量表数据，VABS量表数据。其中GSRS，CARS， SRS， ABC数据得分越低，说明症状改善，而PGI_III和VABS则是得分越高说明症状改善。

作者指出，较之于其他由家长自己收集的数据， CARS数据由医生收集，最为客观，2年后的提高达到50%。当然从图中也能看出，虽然统计学上看起来有显著性差异，但是数据比较分散，个别孩子似乎没有任何效果。

在文章的讨论部分，以及接受采访时，作者很诚实地自己指出：

1. 这个临床试验是开放标签的试验，也就是不是那种标准的双盲实验：没有对照组，参与试验的人包括研究者，家长都知道试验的情况，因而数据的客观性存在疑问。比如文章专门提到，PGI_III数据，由家长收集，按照孩子的变化从最差到最好7个档。这个数据其实最不客观，但是变化最大，谁都希望，经过努力，孩子能够进步。

   
   

2. 孩子自闭症症状的改善到底是什么原因造成的？到底是万古霉素（之前有报道万古霉素对自闭症症状和肠道疾病改善的临床数据）还是胃酸抑制剂的效果。甚至有可能是由于孩子其他治疗方面的带来的改善。文章很遗憾地写道，18个孩子中，有12个孩子进行了饮食等方面的调整。通讯作者，Rosa Krajmalnik-Brown指出，目前，到底是什么起作用，我们还没有答案（”We don’t have all of the answers at this point,” ）。孩子行为改善也可能仅仅是因为肠胃问题解决了，所以孩子只是感觉好了而已。

   
   

3. 文章没有指出的是，带来这些效果的是不是孩子本身年龄的成长，或者其他行为语言或者其他特殊教育干预带来的。很难想象，在2年中，孩子会什么干预都不做，学校教育也没有。

   推特上有人这么评论：我们可以确定这些孩子没有同时接受行为干预 么？而且，当我们谈到相关性的时候，在我看来，并不是因果关系， 因而，这个结果有点误导。当然，这也有可能是好事，肯定很有意义的。

   
   

  4.当然，作者依然很诚实地宣示了利益冲突。

研究者在FMT方面已经申请了专利，研究经费是由两家FMT研发公司提供支持，研究者还获得了一家公司的顾问费用等等。

现在普遍的认识是，FMT应该是很安全的，想想人类的好朋友——狗宝宝们也许就可以得出结论。研究的参与者，ASU教授，James Adams，也是一位自闭症儿童的爸爸，在研究中负责招募受试者。他总结说，孩子们对肠道菌群移植还能很好合作，有一些小小的副作用。而通讯作者，Rosa Krajmalnik-Brown则强调，FMT不是真正“吃屎”，强烈建议家长不要自己给孩子试，应该让专业人员来做。

但是，在Rosa Krajmalnik-Brown的临床试验中，FDA不允许他们招募小于7岁的孩子，而且她计划中的双盲实验，也是只准备招募成年受试者。这应该都是出于安全的考虑。

美国田纳西范德堡大学医学中心的王邦茅（音译）早在2016年的综述文章中就指出，副作用是FMT应用中的一大挑战（adverse events (AEs) remain a major challenge in the application of FMT ）。因而，FMT并不是完全安全的，需要更多的研究。

图片来源：http://makemixmoneyonline.com/make-money-online/new-step-step-roadmap-extra-money-online.html

“你就是一坨屎”——这大概是最尖酸刻薄的骂人方式了。然而，据华盛顿邮报报道，如果你住在波士顿附近，身体足够健康，通过严格的筛选，那一坨坨的屎可能值40美金。如果全年保持健康，那么一年可以轻松赚13000美金。

这些昂贵的一坨坨屎，就是用来做肠道菌群移植的。

FMT在艰难梭菌上的成功，打开了FMT临床应用的大门。各种临床试验从糖尿病到癌症，到我们知道的自闭症，都在尝试，形成了巨大的潜在市场。

纽约时报援引Globaldata的数据表明，到2026年，仅仅艰难梭菌的市场就达到17亿美元。

这个给美国FDA的监管提出了巨大的挑战。尽管2013年就出版了第一份监管草案，6年过去了，依然悬而未决。主要的争论是，FMT的监管应该像新药一样，经过各级临床试验，还是像人体器官组织移植和输血一样，从健康的人输送到需要的人群。

如果像新药一样，那么，虽然临床试验成本巨大，但是将为该领域的制药公司带来巨大的利润。目前，许多资本正在跃跃欲试。仅仅MIT教授，Mark Smith创立的公司，就融资了7000万美元。

但是，许多专家认为，这个“简单便宜”的药物，如果被制药公司垄断，资本的贪婪将给患者带来巨大的负担。然而，如果不像新药那样监管，又怕有安全和效果问题。

未来，一坨屎到底依然是一坨屎，还是一堆黄金，依然不清楚。